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Parla l'esperto

Nel labirinto del cervello (parte prima): il connettoma può aiutarci a trovare l’uscita

23 Marzo 2022 | a cura di Alessandro Rotondo Rossella Li Vigni

“In biologia, se cerchiamo di comprendere una funzione, è solitamente una buona idea studiare la struttura”

(Crick and Koch, 2005; pg. 1276)

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"“Il vostro cervello crea tutte le sfumature della vostra mente. Non è assurdo che le malattie fisiche e quelle mentali vengano trattate in modo distinto se sappiamo che il pensiero è generato dal cervello, un organo fisico? Non è forse la mente parte del cervello e il cervello un organo come gli altri, che va studiato nella sua anatomia e nelle sue funzioni come tutti gli altri organi?”"

(Kay M. Tye: What investigating neural pathways can reveal about mental health. TED’s talk, novembre 2019)

Si considera spesso il cervello umano come l’oggetto più complesso dell’universo conosciuto. Oggi si sa che questa macchina straordinaria è costituita da una rete di cellule nervose, aree e sistemi interconnessi, ancora in parte non conosciuti. Il modo in cui questa rete funziona è di fondamentale importanza – a partire dal modo in cui avvengono gli scambi a livello neurale – per comprendere come vengano codificati gli eventi relativi al mondo sensoriale, al movimento, al comportamento, fino ad arrivare ai meccanismi che sovrintendono al funzionamento della memoria.

In breve, l’incessante attività di scambio e trasmissione di informazioni all’interno di questa rete neurale, consente alla macchina-cervello di funzionare.

Scoprire e rendere evidente questa rete di connessioni, considerarla come la base strutturale del funzionamento del cervello, attraverso una vera e propria mappatura, costituisce proprio il campo di studio e lo scopo della connettomica. Così come abbiamo imparato a navigare in rete con i nostri computer, la connettomica ci permetterà di navigare all’interno di questa intricatissima rete di connessioni cerebrali e addirittura di sbrogliarla in un futuro non molto lontano. Si parte dall’osservazione microscopica a livello cellulare fino alla dimensione macroscopica d’insieme delle varie regioni cerebrali. E stiamo parlando di svelare l’attività di cento miliardi di neuroni, ciascuno dei quali è connesso in media ad altri 1000 neuroni. Una sfida che ha dell’incredibile e che è già iniziata.

Ma cos’è il connettoma?

Connettoma

Il neuroscienziato Sebastian Seung, nel suo celebre libro “Il connettoma- La nuova geografia della mente” (Le Scienze, Codice Ed. 2013), con una felice metafora, ha immaginato che la nostra attività cerebrale sia un corso d’acqua e il connettoma il letto in cui essa scorre. Entrambi possono modificarsi e l’una non può esistere senza l’altro. Ma il termine “connettoma” è stato definito per la prima volta molti anni prima, in un rivoluzionario articolo del 2005, sulla struttura del cervello umano. L’articolo, firmato Sporns-Tononi- Kötter, definiva il connettoma come “una descrizione strutturale completa della rete di elementi e connessioni che formano il cervello umano”. Nell’articolo si anticipava l’idea di costituire un “progetto connettoma”, che avrebbe avuto come obiettivo chiave una vera e propria mappa delle aree del cervello, incluse le relazioni struttura-funzione, grazie all’aiuto di tecniche di mappatura adeguate e sofisticate. Gli scienziati autori dell’articolo erano ben consapevoli delle sfide, non solo concettuali, in gioco, tra cui le variabili individuali, la plasticità e lo sviluppo del cervello, eppure erano convinti che la loro proposta fosse una strada percorribile per conoscere il nostro cervello.

Da quando è stato scritto l’articolo, molto è stato fatto. Il progetto Human Connectome, infatti, è stato avviato nel 2009 dai National Institutes of Health degli Stati Uniti che insieme a Europa, Giappone e Cina, hanno finanziato università e centri di ricerca pubblici e privati ​​con l’obiettivo di creare un modello dettagliato del cervello umano. Il progetto si è concluso dopo cinque anni di lavoro, ma ha gettato le basi di ulteriori studi e ricerche, con non pochi ostacoli da superare. In primo luogo, i numeri: nel cervello ci sono un milione di volte più connessioni di quante lettere ci siano nel nostro DNA… Poi la stessa procedura di raccolta dei dati. Si sono seguiti, infatti, due procedimenti complessi che dovevano andare in parallelo e i cui dati andavano incrociati correttamente per avere una mappatura chiara.

Vediamoli in dettaglio.

Come si costruisce una mappa del cervello

Possiamo distinguere un connettoma strutturale e uno funzionale.

Il connettoma strutturale si riferisce alle connessioni ”fisiche” fra le cellule cerebrali, chiamate neuroni, che avvengono attraverso le fibre (chiamate assoni e dendriti) che da essi si diramano e che mettono in comunicazione, attraverso dei collegamenti chiamati sinapsi, parti diverse del cervello, le cosiddette “aree cerebrali”. Si definisce strutturale proprio perché è costituito da collegamenti fisici fra le diverse strutture cerebrali la cui conoscenza è fondamentale per comprendere gli aspetti funzionali dell’architettura neurale.

Connettoma strutturale

Il connettoma funzionale, invece, ci dà la mappa delle aree del cervello, anche lontane fra loro, che lavorano insieme indipendentemente dalla conoscenza delle loro connessioni fisiche.

Ed è proprio la relazione fra i due aspetti del connettoma, quello strutturale e quello funzionale, ad impegnare di più gli scienziati di tutto il mondo, sia quelli direttamente coinvolti nello studio del cervello, che quelli che lavorano alle nuove tecnologie utili per analizzarlo. Una mappatura che renda più chiara possibile la dinamica delle connessioni cerebrali, realizzata unendo le informazioni ottenute dal connettoma strutturale e da quello funzionale, permetterà la localizzazione delle aree e dei circuiti cerebrali alla base delle attività del cervello, dal movimento di una mano, al calcio a un pallone, dall’emozione di una carezza, alla paura suscitata da una minaccia. Ma, soprattutto, avremo finalmente informazioni dettagliata sulle alterazioni cerebrali alla base dei disturbi mentali (a lungo considerati “disturbi dell’anima”, e che, invece, hanno solide basi cerebrali) come la depressione, l’ansia, la psicosi. Sarà quindi possibile mettere a punto terapie mirate e più efficaci di quelle odierne.

Connettoma funzionale

Di quali mezzi disponiamo per studiare il connettoma?

Sono oggi disponibili tecniche innovative che consentono di guardare all’interno del cervello in maniera non invasiva. Sono da molto tempo disponibili la tomografia assiale computerizzata (TAC) e la risonanza magnetica nucleare (RMN) classica che consentono di osservare, anche finemente, la struttura macroscopica del cervello.

Tuttavia, la struttura anatomica macroscopica del cervello di soggetti affetti da malattie mentali, a differenza di quanto accade nelle malattie neurologiche, non mostra in genere alterazioni di rilievo. Occorrono metodiche che consentano di esplorare come funziona il cervello in attività: mentre si pensa, si provano sensazioni (come gioia, tristezza, collera, paura, amore), si compie un’azione; in questi casi, quando opportunamente stimolato, si “accendono” o si “spengono”, specifiche aree del cervello correlate a comportamenti o a funzioni cognitive. Strumenti di questo tipo consentirebbero di osservare, in assenza di alterazioni cerebrali macroscopiche, le differenze di funzionamento di specifiche aree cerebrali fra soggetti sani e soggetti che soffrono di malattie mentali. Per comprendere il funzionamento di questa rete, quindi, è necessario sviluppare una mappa delle connessioni neurali e il “cablaggio” cerebrale, in modo da capire come vengono elaborate le informazioni. Proprio come avviene in un computer.

Negli ultimi decenni, l’evoluzione delle tecniche d’immagine computerizzata sta progressivamente trasformando in realtà questo sogno.

Immagine a raggi X della tomografia computerizzata cerebrale

Le moderne tecniche di neuroimmagini funzionali, come la risonanza magnetica funzionale (fRMN), la risonanza magnetica con tensore di diffusione (DTI), la tomografia a emissione di positroni (PET), l’elettroencefalografia quantitativa (qEEG), permettono di rilevare cambiamenti del metabolismo e dell’attività elettrica del cervello, del flusso di sangue e di ossigeno in determinate aree, della diffusione delle molecole di acqua presenti nei tessuti cerebrali. Poiché queste modificazioni possono essere rilevate in cervelli che non mostrano lesioni macroscopiche evidenti come quelli di persone affette da disturbi mentali, queste metodiche rivoluzionarie possono essere utilizzate per individuare i danni cerebrali all’origine di malattie come la depressione, l’ansia, i deliri, le allucinazioni.

Il connettoma può rendere visibile ciò che prima non lo era.

Lo studio del connettoma può rivoluzionare la classica suddivisione delle malattie del cervello, distinte finora in neurologiche e mentali. Fino ai primi decenni del XX secolo le malattie infettive diagnosticabili erano quelle batteriche, perché solo i batteri erano visibili con i microscopi ottici, gli unici disponibili.
Le infezioni virali non potevano essere diagnosticate perché nessuno strumento a disposizione era in grado di vedere i virus, per cui la loro causa era sconosciuta, anche se si era già capito che era dovute a un qualche agente infettivo.

L’invenzione nel 1931 del microscopio elettronico, che permette ingrandimenti impensabili con i classici microscopi ottici, ha permesso finalmente di scoprire l’esistenza dei virus, che sono in media 100 volte più piccoli dei batteri, e quindi di fare diagnosi specifiche.
Questo ha poi portato alla scoperta dei farmaci antivirali che oggi utilizziamo. In tal modo, ciò che era oscuro, è diventato visibile grazie all’avanzamento della tecnologia.

Tac cervello

Anche neurologia e psichiatria sono ancora differenziate secondo il criterio utilizzato per le malattie infettive prima della scoperta del microscopio elettronico. Entrambe studiano le malattie del sistema nervoso. Tuttavia, il neurologo si occupa dei disturbi conseguenti a specifiche lesioni o deficit del cervello che possono essere evidenziati sia con l’esame del paziente che con specifici test metabolici e strumentali, come la TAC o la RMN classica che mettono in evidenza, come si è detto, alterazioni morfologiche del cervello. Quindi, cura le malattie del cervello “organiche”, caratterizzate da deficit come quelli del movimento, della sensibilità, dell’equilibrio, del linguaggio, cognitivi e della memoria. Invece, per stabilire la diagnosi, lo psichiatra si basa ancora oggi sull’analisi dei pensieri, delle emozioni, degli stress ambientali e di quelli psicologici riferiti dal paziente, insieme all’osservazione dei suoi comportamenti. Nella maggioranza dei casi, i pazienti affetti da disturbi mentali non presentano deficit cerebrali evidenziabili con i classici metodi d’indagine. La TAC o la RMN classica del cervello di un depresso non differiscono da quelle di un soggetto sano. Per questo motivo, i disturbi mentali sono ancora definiti “funzionali”, per distinguerli da quelli chiamati “organici”.

Tutto questo sta cambiando nell’ultimo decennio, proprio grazie agli strumenti d’indagine di cui abbiamo parlato e che ci stanno permettendo di costruire il connettoma, che, evidenziando le connessioni cerebrali, può evidenziarne anche le relative alterazioni che sono alla base dei disturbi cosiddetti “mentali”. Diventerà presto possibile individuare le perturbazioni dei circuiti cerebrali e delle aree neurali causa di vari disturbi mentali, evidenziare le lesioni cerebrali responsabili, ad esempio, di un episodio depressivo o di una psicosi, permettendo diagnosi più accurate e terapie dedicate. In tal modo, l’obsoleta distinzione fra malattie funzionali e organiche non avrà più ragione di esistere.

Ma questo è solo l’inizio…Cosa si intende per mente? E come si studiano le malattie mentali in riferimento alla mappa del cervello? Cercheremo di capirlo meglio in un altro articolo, nel quale approfondiremo i rapporti tra diagnosi delle malattie mentali e funzionamento del cervello. Torneremo ad analizzare le tecnologie a disposizione per comprendere come agiscano concretamente nella valutazione di un cervello sano o malato, e quindi, quali potrebbero essere gli sviluppi farmacologici possibili.

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